监制张炭认为《赤脚医生万泉和》对生命、对人世间的看法,是能和当下观众建立情感连接的。很多年轻人不懂去爱,不愿去爱,不敢去爱,但其实他们内心深处,是向往美好的,不管是万泉和、马莉、万里梅还是王森林,都是向往美好的。我们抓住美好这个核心,会感动所有人。除了两位水管工兄弟,游戏中的经典角色也在电影中亮相。碧姬公主作为蘑菇王国意志坚定的统治者,在片中对马力欧进行了严酷的作战训练,以帮助后者挖掘自身潜力。喜剧演员杰克·布莱克、塞斯·罗根则为片中的大反派酷霸,以及“搞笑担当”大猩猩咚奇刚配音。值得一提的还有,为游戏中的马力欧和路易吉兄弟配音长达三十余年的查尔斯·马丁内斯,也在片中友情客串。
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